脓毒症与免疫系统的关系

脓毒症是一种危及生命的器官功能障碍，由宿主对入侵病原体的反应失调引起，其主要特征是全身炎症反应及免疫紊乱。有研究结果显示，几乎所有从最初的过度炎症阶段幸存下来的脓毒症患者都可能会进入长期免疫抑制阶段，而机体免疫功能紊乱在其中扮演了重要角色，可见，脓毒症与免疫系统有着密切的联系。

1 脓毒症与机体免疫功能紊乱

脓毒症与严重和持续的免疫抑制有关，这是患者继发感染和死亡率增加的重要因素。在脓毒症早期，机体的固有免疫被激活，炎症反应显著增加，各种促炎细胞因子如白介素（IL）-1、IL-12、IL-18、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素（IFN）等活化基因被激活，下游炎症细胞因子（IL-6、IL-8、IFN-γ等）表达大大增加，凝血级联和补体相继激活，这些都被机体用来清除来自宿主外的入侵病原体，对机体形成保护作用；之后，如果初始反应没有得到适当控制，免疫系统就会减弱，如病情持续进展则导致机体固有免疫和获得性免疫受损，CD4和CD8 T淋巴细胞、B细胞和树突状细胞凋亡增加，抗原呈递细胞的主要组织相容性复合体的表达减少，辅助性T淋巴细胞亚群比例失衡且Tregs分化增加，出现免疫抑制。此时免疫抑制相关细胞因子如细胞因子IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）发挥出强大的免疫抑制能力，介导和维持此类患者的免疫抑制。

免疫抑制状态使脓毒症患者容易受到继发感染的侵袭，常见致病原是院内机会性病原体，如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、白念珠菌和病毒。继发性感染通常是在初次感染48h后发生，这表明机体免疫抑制或麻痹状态可能在此期间达到峰值。但这种情况也可能因病例而异，并取决于许多其他因素，如患者的年龄、并发症等。

不仅仅是理论上，近些年来的诸多临床研究也证实脓毒症患者存在免疫功能紊乱，众多研究结果表明免疫功能紊乱是脓毒症发生、发展的重要环节且与其预后密切相关。多数重度脓毒症患者康复后很长一段时间内表现为细胞免疫功能障碍和持续性慢性炎症，二者均可能导致再次入院甚至死亡，这与机体固有和获得性免疫反应的改变有关，免疫抑制、慢性炎症和细菌的持续存在也清晰地证实了这种改变。而且，这些免疫系统功能障碍导致机体根除原发感染的能力受损，可能会使继发性机会性感染的发生概率大大上升。

2脓毒症免疫系统紊乱的治疗

2.1免疫调节因子

脓毒症晚期抗炎反应引起的免疫抑制是再次感染和死亡的主要原因，免疫调节因子可以增加免疫系统对感染的抵抗性。脓毒症患者使用免疫调节剂恢复免疫功能可以降低二次感染和病死率，是近年来脓毒症治疗的研究热点。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种加速干细胞提前分化为中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的细胞因子，可以改善免疫抑制状态。IFN-γ是加强单核细胞和巨噬细胞活性的细胞因子，对单核细胞低HLA-DＲ表达的真菌感染患者的研究证实IFN-γ治疗可加快感染清除，表明IFN-γ治疗可能对顽固性脓毒症患者有治疗作用。IFN-γ可能是通过增加单核细胞HLA-DＲ表达及增加表达IL-17的CD4+T细胞数量，恢复受抑制的免疫功能作用，进而起到治疗作用。IL-7是一种基质细胞产生的分子量为25000的糖蛋白，其受体介导的信号对T细胞的发育、增殖和稳态有重要作用。在临床研究中，脓毒症患者使用人重组的IL-7可以改善淋巴细胞功能。IL-7调节脓毒症时免疫抑制的重要机制包括诱导T细胞增殖、抑制淋巴细胞凋亡和增加黏附分子的表达。另外一种免疫调节剂IL-15也被发现对脓毒症有治疗作用，可能是通过逆转凋亡和免疫妥协状态治疗脓毒症。

2.2糖皮质激素

糖皮质激素不仅具有抑制免疫应答、抗感染和抗休克的作用，还可调节糖、脂肪和蛋白质等的代谢，是目前重要的危重症抢救方式。糖皮质激素对脓毒症的治疗作用一直是研究热点，尽管其免疫抑制作用可能增加二次感染的风险，但脓毒症患者可以从糖皮质激素治疗中获益，糖皮质激素治疗不良反应发生率低，可以有效缩短病程，改善预后。但糖皮质激素使用的起始时间以及剂量和疗程需要丰富的临床经验支撑。